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圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001。
2017年11月19日//---根據(jù)在2017年10月26日～30日舉辦的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）-美國國家癌癥研究所（NCI）-歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）分子靶標(biāo)與癌癥治療會議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數(shù)據(jù)，在分析的40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中檢測到一種特定的基因變化允許癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測。這些數(shù)據(jù)提示著這種基因變化是在腫瘤進(jìn)化的晚期發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上[1]，論文標(biāo)題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。
This study is being simultaneously published in Cell. Swanton實驗室研究生Rachel Rosenthal說，“癌癥的一種特征是癌細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)破壞。通過與McGranahan博士一起，我們開發(fā)出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機制---人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發(fā)現(xiàn)它發(fā)生的話，研究它的發(fā)生率和它如何可能影響腫瘤進(jìn)化。”
Rosenthal解釋道，HLA I類分子在癌細(xì)胞表面上的存在是被稱作CD8陽性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞識別和破壞癌細(xì)胞所*的，并且人體的大部分細(xì)胞含有兩套編碼HLA I類分子的基因：一套基因遺傳自母親，另一套基因遺傳自父親。她說，有時，基因變化能夠?qū)е乱惶谆騺G失；當(dāng)這種被稱作LOH的事件在HLA位點上發(fā)生時，它有潛力促進(jìn)免疫逃避。
Rosenthal補充道，“我們觀察到HLA LOH是一種高度頻繁發(fā)生的事件，而且是在肺瘤進(jìn)化晚期和在強大的選擇壓力下發(fā)生的。這些數(shù)據(jù)對我們理解這種腫瘤如何可能逃避免疫系統(tǒng)破壞和開發(fā)靶向新抗原的免疫療法產(chǎn)生影響。”
這些研究人員開發(fā)出一種被稱作LOHHLA的計算工具來分析來自肺癌樣品的下一代測序數(shù)據(jù)，并且確定在這些樣品中存在的HLA等位基因數(shù)量。
根據(jù)Rosenthal的說法，鑒于HLA基因是人類基因組中的zui為多樣化的基因之一，其中的一些HLA基因亞型具有上千種等位基因，很少有HLA測序片段成功地與人類參考基因組相匹配。她說，這意味著鑒定出雜合位點是不可能的，而這又是LOH分析所必需的。LOHHLA利用患者的已知HLA等位基因來檢測LOH，從而解決了使用人類參考基因組的問題。
這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx（tracking cancer evolution through therapy, 通過治療追蹤癌癥進(jìn)化）研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品，并利用LOHHLA分析了來自這些腫瘤樣品的下一代測序數(shù)據(jù)。他們在40%的患者中檢測到HLA LOH。在此之前，通過分析來自692名初治NSCLC患者的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）下一代測序數(shù)據(jù)和之前公布的來自37種配對的原發(fā)性NSCLC/腦轉(zhuǎn)移瘤樣品的下一代測序數(shù)據(jù)，一種類似的HLA LOH發(fā)生率也被觀察到[2]。
進(jìn)一步分析表明HLA LOH與較高的亞克隆新抗原負(fù)荷（subclonal neoantigen burden）、APOBEC介導(dǎo)的突變、細(xì)胞溶解活性上調(diào)和PD-L1陽性相關(guān)聯(lián)。Rosenthal說，這突顯了免疫系統(tǒng)主動地塑造腫瘤，并提出HLA LOH對通過免疫反應(yīng)施加的選擇壓力作出反應(yīng)。
她也解釋道，HLA LOH的亞克隆發(fā)生率，它們在腫瘤轉(zhuǎn)移位點上的富集和它們的平行發(fā)生都提示著HLA LOH是一種免疫逃避機制，是在NSCLC腫瘤進(jìn)化后期篩選出來的。
根據(jù)Rosenthal的說法，這項研究的主要限制在于當(dāng)前僅考慮來自NSCLC患者的腫瘤。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Nicholas McGranahan, Rachel Rosenthal, Crispin T. Hiley et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell, Published online:26 October 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001
2.Priscilla K. Brastianos, Scott L. Carter, Sandro Santagata et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer Discovery, doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0369
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