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體外診斷(In Vitro Diagnosis，IVD)技術(shù)在現(xiàn)代社會(huì)中扮演著越來越重要的角色，其在疾病預(yù)防、診斷、監(jiān)測(cè)以及指導(dǎo)治療的全過程中，發(fā)揮著極其重要的作用，是現(xiàn)代疾病與健康管理*的工具。目前臨床上80%以上的疾病診斷都依靠體外診斷技術(shù)，也被人譽(yù)為了醫(yī)生的“眼睛”。各種新技術(shù)、新方法的興起和融合，促進(jìn)了體外診斷（IVD）儀器、試劑的開發(fā)應(yīng)用，從基因水平的基因測(cè)序、SNP篩查、點(diǎn)突變基因診斷，到蛋白水平的各種生物標(biāo)志物(biomarker)檢測(cè)，到細(xì)胞水平的循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)（CTC）、液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（TCT），再到組織水平上的PET/CT等，在腫瘤診斷、產(chǎn)前篩查、遺傳性疾病、感染性疾?。ò?xì)菌性感染、病毒性感染、寄生蟲、真菌、人畜共患疾病等）、神經(jīng)精神性疾病等多個(gè)領(lǐng)域，體外診斷向更簡便，更快捷，非侵入性，多信息化的方向發(fā)展。
*部分：體外診斷市場(chǎng)的現(xiàn)狀
近幾年，IVD在國內(nèi)外醫(yī)療服務(wù)市場(chǎng)都得到了快速發(fā)展。據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院統(tǒng)計(jì)，2016年IVD市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到619億美元，慢性病和感染病數(shù)量的增加以及技術(shù)的進(jìn)步是驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)發(fā)展的主要因素。預(yù)計(jì)2020年時(shí)，IVD市場(chǎng)的規(guī)模將達(dá)到739億美元。美國*zui大，占總市場(chǎng)的42%，其次是西歐，占25%；亞洲市場(chǎng)中，日本是占比zui大的國家，占總*的9%。
IVD在中國、印度等新興國家市場(chǎng)的普及十分迅速。2016 年，我國體外診斷市場(chǎng)規(guī)模約 430 億元人民幣，根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心發(fā)布的《中國健康產(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書（2016）》，到 2019 年，我國 IVD 市場(chǎng)規(guī)模將有望達(dá)到 723 億 元，三年間年均復(fù)合增長率高達(dá) 18.7%，發(fā)展迅猛。目前國內(nèi)市場(chǎng)較大的體外診斷的生產(chǎn)商品牌主要有羅氏、雅培、西門子等醫(yī)學(xué)診斷，羅氏等5家公司約占國內(nèi)體外診斷試劑*的37%。
第二部分：腫瘤的體外診斷技術(shù)
腫瘤的體外診斷目前大致可分為兩種，對(duì)腫瘤組織的病理檢查以及通過血液樣本進(jìn)行的“液態(tài)活檢”。
組織病理檢查對(duì)腫瘤的篩查、分期、位置的確定有著極其重要作用。目前，大部分腫瘤診斷都依賴于組織為基礎(chǔ)的腫瘤活檢，為腫瘤的確診和分析提供證據(jù)。近年來隨著分子診斷整體需求的增長，腫瘤組織NGS的市場(chǎng)也急劇增長，預(yù)計(jì)將從2017年的約25萬美元增長至2026年的380萬美元。
然而在具體的臨床操作中，使用組織活檢樣本評(píng)估腫瘤DNA的變異情況時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)一些不理想的結(jié)果，如樣本中的異質(zhì)性細(xì)胞過多，造成下游實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)假陰性等。這些問題的主要原因是標(biāo)本質(zhì)量的控制，是否可以獲得更純的目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)組織活檢的結(jié)果起著關(guān)鍵的作用。
在組織檢測(cè)樣本采集的過程中，由于人體組織器官是多種細(xì)胞的復(fù)合，腫瘤組織的不均一性是腫瘤細(xì)胞的重要特征。為了克服腫瘤組織的不均一性，目前采用手工切割或者是激光捕獲來挑選腫瘤細(xì)胞。手工方法雖然簡單，但精密度欠缺，對(duì)于較小的目標(biāo)區(qū)域無法準(zhǔn)確獲得，且無法進(jìn)行質(zhì)控；而激光顯微切割技術(shù)，精密度高，能夠有效減少污染，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作，但技術(shù)要求復(fù)雜，通量、效率以及質(zhì)控均有所欠缺，且儀器及其消耗品價(jià)格較昂貴，同時(shí)依據(jù)不同研究目的，必須考慮組織切片的固定和染色方式，才能獲得切實(shí)可靠有意義的結(jié)果。因此市場(chǎng)上需求一種更簡單、集效率與精密度為一身的顯微切割技術(shù)。
2017年，羅氏推出的AVENIO Millisect System 全自動(dòng)數(shù)字化組織切割系統(tǒng)是*款全自動(dòng)機(jī)械式組織切割系統(tǒng)，極大程度上減少了目標(biāo)腫瘤細(xì)胞獲取的風(fēng)險(xiǎn)。其能夠滿足福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織目標(biāo)區(qū)域捕獲的分子病理研究需求，能夠以更少的時(shí)間從每個(gè)樣本中獲取zui相關(guān)的信息。機(jī)器高精密切割，軟件控制切割路徑，大幅減少人為干預(yù)。在連續(xù)的組織切片中，自動(dòng)將用戶在參考切片上選定，允許在單個(gè)玻片上定義多個(gè)目標(biāo)區(qū)域和自動(dòng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)切片與參考切片對(duì)齊，靈活、高速，可同時(shí)切割4張片子。切割后的組織可統(tǒng)一進(jìn)行集中收集，從而獲得高濃度的組織樣本，避免異質(zhì)性細(xì)胞存在，便于下游研究。全程無人為干預(yù)，zui大程度降低了污染可能性。該系統(tǒng)還可以提供樣本信息、定義信息、切告，可存檔，全程可溯源，提高了下游研究結(jié)果準(zhǔn)確性。同時(shí)，識(shí)別更多基因變異，減少假陰性可能。AVENIO Millisect系統(tǒng)摒除了現(xiàn)有目標(biāo)細(xì)胞富集方法的弊端，極大地滿足了臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)于該市場(chǎng)的固有需求點(diǎn)。系統(tǒng)的自動(dòng)化、數(shù)字輔助組織切割流程需要的手動(dòng)操作步驟較少，減少人為干預(yù)同時(shí)并且能夠提供更精密、更一致的結(jié)果。
除了活檢組織之外，近年來進(jìn)入市場(chǎng)的腫瘤“液態(tài)活檢”技術(shù)也快速進(jìn)入了大眾的視線，該技術(shù)只需要血液樣本來進(jìn)行后續(xù)檢測(cè)，其便利性將推動(dòng)新型血液診斷的快速增長。
2015年10月底在《Nature Communications》雜志發(fā)表的一項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的血液及其他體液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是一種非常有潛力的生物標(biāo)志物，可用于實(shí)時(shí)跟蹤腫瘤的發(fā)展以及對(duì)治療的響應(yīng)。ctDNA不僅僅是指標(biāo)，還與“腫瘤負(fù)荷”有關(guān)，其含量水平隨病灶的嚴(yán)重程度而升高。此外，在早期的腫瘤患者的血液中，也能檢測(cè)到ctDNA，因此ctDNA不僅可用來監(jiān)控現(xiàn)有的癌癥，還能作為篩查工具。我們可以使用基于血液的DNA測(cè)試，來實(shí)時(shí)跟蹤腫瘤的進(jìn)展。
ctDNA是一種具有特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且可以被定性、定量和追蹤。在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生可以基于這些腫瘤基因信息，來評(píng)估抗腫瘤藥物的選用、療效、以及預(yù)后，甚至早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。但由于ctDNA含量低（<1.0%），片段短，半衰期短（<2小時(shí)），檢測(cè)十分困難，并且二代測(cè)序背景噪聲很高，用常規(guī)建庫測(cè)序方法會(huì)使腫瘤信號(hào)*淹沒在背景噪聲中。故對(duì)核酸提取純化技術(shù)提出了全新的挑戰(zhàn)。
目前，羅氏MagNA Pure 24 全自動(dòng)核酸純化儀能減少用戶干預(yù)和提取間產(chǎn)生的變異，從多種樣本類型中分離基因組DNA、病原核酸甚至游離核酸，同時(shí)接受原始樣本管上機(jī)，并兼容10個(gè)不同樣本類型同時(shí)提取。
實(shí)驗(yàn)室中對(duì)于游離DNA的提取過程容易發(fā)生提取DNA的純度不夠，含有殘留酒精蛋白等雜質(zhì)，提取量少，DNA降解等情況，對(duì)后續(xù)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生影響。MagNA Pure 24可以提供游離DNA自動(dòng)化解決方案，其純化得到的核酸，具有良好的純度和可重復(fù)性。
MagNA Pure 24配備了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌踩胧?，如：液面監(jiān)測(cè)功能、紫外燈配備等，減少人為誤差和交叉污染；設(shè)立了冷藏模塊，預(yù)防洗脫產(chǎn)物降解和蒸發(fā)；并能自動(dòng)檢測(cè)樣本及試劑體積、耗材是否缺失，樣本是否有凝塊等。
MagNA Pure 24系統(tǒng)還可以實(shí)現(xiàn)洗脫產(chǎn)物的自動(dòng)分液，滿足額外保存及PCR體系構(gòu)建雙重需求，并且具有先進(jìn)的樣本和試劑條碼追蹤管理。同時(shí)，該系統(tǒng)擁有已編制的多種核酸純化實(shí)驗(yàn)方案，兼容多種外部細(xì)胞裂解液，擴(kuò)大應(yīng)用范圍 ，安全，靈活，。
對(duì)于游離核酸的提取和純化往往決定了接下來的實(shí)驗(yàn)成果，自動(dòng)化平臺(tái)的不斷引進(jìn)，會(huì)為目前液體活檢上游技術(shù)的品質(zhì)提供更好的保障。
第三部分：無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)市場(chǎng)
隨著分子診斷的持續(xù)升溫，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）技術(shù)越來越受到市場(chǎng)的追捧。NIPT是利用新一代高通量測(cè)序檢測(cè)胎兒染色體異常的新一代產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)，通過采集孕婦外周血，對(duì)母體外周血血漿中的游離DNA片段（包括胎兒游離 DNA）進(jìn)行測(cè)序，結(jié)合生物信息分析，計(jì)算胎兒患染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)。
從檢測(cè)的技術(shù)來看，目前提供NIPT服務(wù)的公司主要分為兩類：
1）采用高通量全基因測(cè)序的方法對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)
2）采用靶向區(qū)域測(cè)序的方法對(duì)染色體多倍性進(jìn)行分析。
國外NIPT市場(chǎng)主要為4家公司所覆蓋，分別為Sequenom， Verinata Health (2013年被Illumina收購)， Ariosa Diagnostics 和Natera。其相應(yīng)NIPT產(chǎn)品登陸市場(chǎng)時(shí)間也集中在2011年底到2012年底，在此期間NIPT商業(yè)化模式正式拉開帷幕。
我國NIPT市場(chǎng)主要為兩家公司所壟斷，分別為華大基因（BGI）和貝瑞和康。檢測(cè)產(chǎn)品從2012年底陸續(xù)開始上市，其所采用的檢測(cè)技術(shù)路線為高通量全基因組測(cè)序的方法，其中BGI對(duì)11263個(gè)樣本進(jìn)行檢測(cè)，使用GAIIx和HiSeq2000完成檢測(cè)。 貝瑞和康進(jìn)行兩期臨床實(shí)驗(yàn)，*期完成435個(gè)樣本的檢測(cè)，第二期完成了1916個(gè)樣本的檢測(cè)。其技術(shù)路線及測(cè)序數(shù)據(jù)量與BGI類似，也采用高通量全基因組測(cè)序的方法，使用HiSeq2000平臺(tái)一個(gè)Lane完成12對(duì)樣本的檢測(cè)。
2017年初，達(dá)安基因旗下的愛建生物采用Themo Fisher的Proton測(cè)序平臺(tái)完成前期樣本的測(cè)試，在其相應(yīng)的研究論文中提到，已完成2275個(gè)樣本的檢測(cè)，每個(gè)樣本需要的數(shù)據(jù)量約為5.6M reads。我國NIPT市場(chǎng)正處于市場(chǎng)規(guī)范化程度不斷提升的過程中，隨著正在申請(qǐng)的試點(diǎn)逐步開放，我國NIPT行業(yè)將迎來爆發(fā)性的增長。
結(jié)語：新成果涌現(xiàn)，IVD市場(chǎng)依然可期
體外診斷領(lǐng)域不斷出現(xiàn)新的進(jìn)展，發(fā)表在2017年12月的《ACS Chemical Neuroscience》期刊上的研究顯示，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（簡稱PET）造影劑可以被適于診斷阿爾茨海默癥。這種造影劑優(yōu)于其它同類試劑，能夠更加準(zhǔn)確地檢測(cè)基因突變。年齡段（60歲之前）患病與家族遺傳的常染色體顯性突變有關(guān)。大腦中的蛋白改變誘發(fā)突變，進(jìn)而導(dǎo)致患病。使用特定放射性造影劑通過PET可觀察到上述突變，這對(duì)于疾病診斷而言至關(guān)重要。
另一篇發(fā)表在雜志Scientific Reports上的研究稱，喬治亞州立大學(xué)的研究人員利用紅外光譜法開發(fā)了一種新型血液檢測(cè)技術(shù)，能同時(shí)對(duì)淋巴瘤和黑色素瘤進(jìn)行診斷。研究者利用中紅外光譜法分析了來自實(shí)驗(yàn)小鼠機(jī)體的血清，隨后將非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤小鼠同健康小鼠成功進(jìn)行了區(qū)分；電磁波譜的中紅外光譜區(qū)通常用來在分子水平下對(duì)生物性樣本進(jìn)行特性分析。研究者表示，紅外光譜法能檢測(cè)由非霍奇金淋巴瘤和皮下黑色素瘤誘發(fā)的生化改變，這種技術(shù)有望作為一種新型的癌癥篩查手段。
除了不斷有新的研究成果推出，國內(nèi)的政策監(jiān)管也在助力行業(yè)的發(fā)展。*，2016年監(jiān)管部門正式取消高通量測(cè)序臨床應(yīng)用試點(diǎn)，在經(jīng)過一年的試點(diǎn)后，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)逐步放開。2017年，華大基因等企業(yè)與全國諸多地方政府合作，共同推進(jìn)基因檢測(cè)在產(chǎn)前診斷方面的應(yīng)用，降低出生缺陷。
一個(gè)行業(yè)的高速發(fā)展，需要成熟的技術(shù)和臨床應(yīng)用的認(rèn)可。不難看出，不論是在技術(shù)層面還是政策監(jiān)管層面，分子層面的體外診斷技術(shù)正逐漸受到重視，并且正在慢慢擺脫“輔助診斷”的地位。相信在幾年后，包括產(chǎn)前、腫瘤監(jiān)測(cè)在內(nèi)的一系列分子診斷技術(shù)，一定會(huì)對(duì)臨床醫(yī)療決策起到?jīng)Q定性的作用，市場(chǎng)也一定會(huì)越來越大。（生物谷Bioon.com)
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